dlapacjenta.info

Artykuły dla pacjenta

Dlaczego rak jest lekooporny

Naukowcy mają nadzieję opracować nową linię terapii onkologicznych, manipulując modyfikacjami epigenetycznymi. Jednak pojawiająca się coraz częściej oporność na leczenie wymaga zbadania mechanizmów leżących u jej podstaw.

Coraz więcej danych wskazuje, że oprócz mutacji genetycznych nowotwory skrywają złożone aberracje epigenetyczne. Terapie, których celem są regulatory struktury chromatyny, potrafią odwrócić te aberracje, a badania kliniczne przyniosły w tym temacie obiecujące efekty.

Najnowsze dane na temat wykorzystania białka z rodziny BET (bromodomain and extraterminal domain), zawierającego białko 4 (BRD4), odczytujące markery acetylowanych histonów, jako celu terapeutycznego wskazują, że to podejście posiada wartość terapeutyczną. Jednak dane z badań przedklinicznych ostrej białaczki szpikowej (AML) wskazują na pojawienie się oporności na BRD4 za sprawą nieznanych dotąd mechanizmów.

Finansowany ze środków UE projekt BET(TER) TARGETS (Targeting BET bromodomains in cancer – mechanisms of sensitivity and resistance) zajął się zbadaniem mechanizmów leżących u podstaw zaobserwowanej oporności na hamowanie ekspresji BET. W tym celu naukowcy połączyli zaawansowane techniki RNAi, łatwe do prowadzenia doświadczeń modele mysie AML oraz całościowe profilowanie (proteomiczne, transkrypcyjne, epigenetyczne) komórek czułych i opornych. Zamierzali zidentyfikować i opisać determinanty cząsteczkowe czułości i oporności na hamowanie ekspresji BET.

Przeanalizowali skład kompleksów BRD4 metodą ilościowej spektrometrii mas w czułych i opornych komórkach AML. Zidentyfikowali cały szereg białek jądrowych, co tylko pokazało olbrzymią złożoność tego szlaku. Stosując podejście alternatywne, naukowcy wykonali dynamiczne sekwencjonowanie RNA w czułych i opornych komórkach białaczki z aktywnym lub nieaktywnym hamowaniem ekspresji BET. Odkryli zestaw genów, których ekspresja różniła się w zależności od czułości bądź oporności komórek.

Ustalenia projektu wskazują, że hamowanie ekspresji BET powoduje ostrą represję genu MYC w przebiegu białaczki u ludzi niezależnie od profilu czułości. Komórki oporne przywracają transkrypcję genu MYC poprzez aktywację szlaku Wnt, szybko pokonując efekt hamowania ekspresji BET.

Dalsze prace nad mechanizmem transkrypcji zależnej od BRD4 w czułych i opornych komórkach AML ujawniły znaczenie białek modyfikujących histony w przemodelowaniu struktury chromatyny wokół szlaków regulatorowych, co powoduje przywrócenie transkrypcji kluczowych celów BRD4.

W ramach badania BET(TER) TARGETS zwalidowano szlak sygnałowy Wnt jako kontrolera i ewentualnego biomarkera oporności na hamowanie ekspresji BET w przebiegu białaczki. Oprócz tego, że projekt może mieć konsekwencje terapeutyczne, to podkreśla również heterogeniczność i plastyczność mechanizmów transkrypcyjnych w prognozowaniu efektu końcowego terapii, których celem jest chromatyna.

data ostatniej modyfikacji: 2016-03-09 13:48:05


Polityka Prywatności